Arzneimittel
15.11.2025
Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring in der Herstellung nicht-steriler Arzneimittel
Originalausgabe und ganzer Artikel hier
Risikobasierte Ansätze und regulatorische Orientierung
Während die Vorgaben für das mikrobiologische Umgebungsmonitoring in der Herstellung steriler Arzneimittel klar durch Regularien wie Annex 1 (EudraLex, 2022) oder USP <1116> definiert sind, zeigt sich im Bereich der nicht-sterilen Produkte eine deutlich größere Interpretationsfreiheit. Dokumente wie USP <1115>, Rieth & Krämer (2016) oder die Gute Hygiene Praxis (Goverde, 2018) bieten zwar Orientierung, jedoch keine spezifischen Grenzwerte festlegen.
Ein zentrales Konzept bildet die Contamination Control Strategy (CCS) gemäß Annex 1, die grundsätzlich auch – in angepasster Form – für nicht-sterile Produktionsumgebungen angewendet werden kann. Häufig erfolgt die Fertigung nicht-steriler Arzneimittel in Bereichen der Reinraumklasse CNC (Controlled Non Classified) oder in den Klassen E und F, für die es bislang jedoch keine klaren mikrobiologischen oder partikulären Grenzwerte gibt. Manche Länder, wie Mexiko (2013) oder China (2010), fordern hingegen Reinraumklasse D bzw. ISO-Klasse 8 nach ISO 14644-1.
Die ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) beschreibt CNC-Bereiche als Zonen, in denen HVAC-Systeme (Heizung, Lüftung, Klimatechnik) die Belastung durch Kontaminationen reduzieren und Temperatur sowie Luftfeuchtigkeit enger kontrollieren als in der Umgebung (Haycocks et al., 2021). Im Vergleich zur Klasse D gelten hier jedoch deutlich geringere Anforderungen.
Festlegung mikrobiologischer Grenzwerte
Die Definition von mikrobiologischen Grenzwerten für nicht-sterile Produktionsumgebungen ist anspruchsvoll, da keine festen regulatorischen Vorgaben existieren. Fachquellen wie Seyfarth (2010), Rieth & Krämer (2016) oder der ECA-Guide (Goverde & Roesti, 2019) liefern zwar Richtwerte, diese sind jedoch nicht auf die jeweilige Produktionsumgebung abgestimmt und werden von Behörden kritisch hinterfragt.
Entsprechend fordert das Aide-Mémoire der ZLG (2020), dass mikrobiologische und partikuläre Grenzwerte im Rahmen einer übergeordneten Kontrollstrategie festgelegt werden müssen. Die Grenzwerte sollten daher risikobasiert, auf historischen Daten beruhend und nachvollziehbar begründet sein.
Empfehlenswert ist die Definition von „in operation“ und „at rest“ Grenzwerten. Letztere sollten etwas strenger ausfallen (z. B. um den Faktor 2) und auch produktberührende Oberflächen einbeziehen. Zusätzlich kann eine separate Bewertung von Schimmelpilzen erfolgen, um Trends frühzeitig zu erkennen (vgl. Goverde, 2025).
Bestimmung der Probenahmestellen
Die Auswahl und Anzahl der Probenahmestellen sowie die Prüffrequenz sollten stets auf einer Risikoanalyse basieren. Neben der Raumgröße sind die Kritikalität der Prozesse, die Nähe zum Produkt, der Material- und Personenfluss sowie kritische Manipulationen (z. B. Öffnen von Behältern) entscheidende Faktoren.
Zur Bestimmung der Probenanzahl kann auf die Formel der EN 17141 (2021) oder – pragmatischer – auf die Wurzel der Raumfläche zurückgegriffen werden. Letzteres führt meist zu einer geringeren, aber in der Praxis oft ausreichenden Anzahl von Messpunkten.
Als Probenahmemethoden kommen aktive und passive Luftmessungen, Oberflächenabklatsche oder Tupferproben infrage. Die Methode sollte sachlich begründet und im Qualifizierungsdokument dokumentiert werden. Im nicht-sterilen Bereich sind aktive Luftmessungen und Oberflächenabklatsche gängig.
Neben der klassischen Risikoanalyse können auch strukturierte Methoden wie FMEA (Gilles et al., 2017) oder der Gridline Approach (BioPhorum, 2020; Goverde, 2023) angewendet werden, die eine systematischere Auswahl der Messpunkte ermöglichen.
Umgang mit Abweichungen
Abweichungen von den definierten Grenzwerten sind im mikrobiologischen Monitoring unvermeidlich. Ein klar strukturierter Prozess zum Abweichungsmanagement ist daher essenziell.
Der ECA-Guide (Goverde & Roesti, 2019) empfiehlt eine sofortige Meldung an Qualitätssicherung (QA) und Produktion sowie eine Kategorisierung in kritische und unkritische Abweichungen.
Zu den zentralen Schritten gehören:
Identifikation der Mikroorganismen, um mögliche kritische Keime zu erkennen,
Überprüfung auf Musterzugs- oder Laborfehler,
Bewertung historischer Daten zur Trendanalyse,
Wiederholungsprüfung, insbesondere bei niedriger Prüffrequenz,
Ursachenanalyse mittels Methoden wie 5-Why oder Ishikawa.
Kritische Abweichungen erfordern eine Beurteilung des potenziellen Einflusses auf das Produkt. Betroffene Chargen sollten bis zum Abschluss der Untersuchung unter Quarantäne gestellt werden. Im Rahmen einer Risikobetrachtung kann entschieden werden, ob eine zusätzliche mikrobiologische Produktprüfung oder eine erweiterte Stichprobenprüfung notwendig ist.
Fazit
Das mikrobiologische Umgebungsmonitoring bei nicht-sterilen Arzneimitteln ist weniger reguliert als bei sterilen Prozessen. Die Verantwortung für die Festlegung geeigneter Grenzwerte, Probenahmestellen und Prüffrequenzen liegt beim Hersteller.
Ein risikobasierter Ansatz, gestützt durch historische Daten und wissenschaftlich fundierte Methoden, bildet dabei die Grundlage einer effektiven und behördlich nachvollziehbaren Monitoringstrategie. Die Orientierung an Reinraumklasse D (Annex 1) oder CNC-Bereichen mit definierten Warngrenzen hat sich in der Praxis bewährt.
Entscheidend bleibt ein transparentes, dokumentiertes Abweichungsmanagement, welches Meldung, Klassifizierung, Ursachenanalyse und produktbezogene Maßnahmen klar regelt – ein zentraler Bestandteil jeder Contamination Control Strategy (CCS).
Literatur:
Für weiterführende Informationen und praxisnahe Anwendungsbeispiele siehe:
- Goverde M. (2025). Effektives mikrobiologisches Umgebungsmonitoring für nichtsterile Arzneimittel. GMP Journal.
- Sonder Ausgabe Pharma - BAV Institut Newsletter: "Optimales mikrobiologisches Umgebungsmonitoring in der Herstellung nicht-steriler Arzneimittel" (Marcel Goverde und Samira Giger)
- ECA Pharmaceutical Microbiology Working Group (2019). Guidance for deviation handling of microbiological environmental monitoring excursions in non-sterile pharmaceutical manufacturing.
- EN 17141 (2021). Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination control.